Y aunque se presentó una gran resistencia por parte de los indígenas de la región, lo cual derivó en violentos episodios, el desarrollo de la minería derivó en la transformación del árido entorno en una ciudad hermosa y uno de los principales centros sociales y económicos de los tiempos novohispanos, sólo por detrás de la Ciudad de México.
Zacatecas fue un escenario clave en la lucha por la Independencia Mexicana (en 1823 la provincia de Zacatecas fue declarada como estado mexicano libre y soberano) y también en el desarrollo de la Revolución Mexicana.
Al comienzo de los conflictos revolucionarios varios maderistas luchaban por la sucesión presidencial para así quitar del poder a Díaz.
Uno de los más importantes fue el zacatecano José Luis Moya, quien colaboró arduamente en ese sentido. Pero al conseguirse ese primer objetivo y no observar mejoras en las condiciones de vida de la población zacatecana, comenzó una segunda etapa de la participación de la entidad en las luchas revolucionarias, concentrada principalmente en mejorar la propiedad de la tierra, el establecimiento de una jornada laboral más justa, un mejor salario mínimo, etc. En este periodo sobresalieron zacatecanos ilustres como Pánfilo Nátera, Martín Triana y Gertrudis Sánchez.